פריצת הדרך שלו היתה ב-1994 ב"חברים לרצח" שם גילם את אחד מהשותפים הניהיליסטים. אותו צוות שביים, הפיק וכתב (דני בויל, אנדרו מקדונלד וג'ון הודג'ר (ליהק מאוחר יותר את מקגרגור ל"טרייספוטינג" (1996). מקגרגור חבר אליהם גם לסרט ההוליוודי הראשון שלהם: "חיים לא רגילים" (1997), קומדיה רומנטית עם קמרון דיאז.
מאז, הופיע מקגרגור ביצירות מגוונות כמו "כתוב בעור" של פיטר גרינאווי (1996), "התזמורת", ולווט גולדמיין של טוד היינז (1998) וטרילוגיית "מלחמת הכוכבים". היה מועמד לגלובוס הזהב על תפקידו ב"מולין רוז'" של באז לורמן והופיע גם ב"בלאק הוק דאון" של רידלי סקוט. בימים אלה מככב לצידה של רנה זלווגר ב"לגמור עם האהבה" ובקרוב יופיע
ב"Big Fish" של טים ברטון לצדו של אלברט פיני.
