את הפריצה הגדולה הוא עשה במערבון "בעבור חופן דולרים" (1964), שביים סרג'ו לאונה, תפקיד שהפך אותו לכוכב בינלאומי. סרטים נוספים בטרילוגיה הם "הטוב הרע והמכוער" (1967) והצלפים.
ב-1971 החל את קריירת הבימוי שלו בבימוי הסרט "מיסטי" (על שדר רדיו מנומנם ומעריצה אובססיבית). ב-1992 ביים ושיחק בסרט "בלתי נסלח" וזכה באוסקר על עבודת הבימוי. סרט זה נחשב כיום למסמל את סיום תקופת המערבונים. במהלך 2005 זכה באוסקר על בימוי הסרט "מיליון דולר בייבי".
בשנות השמונים כיהן שנתיים כראש עיריית כרמל שבקליפורניה, ארצות הברית.
