שחקנית שכבר הוכיחה יכולת לגלם מגוון רחב של תפקידים.
ב- 1997 החלה לשחק בסדרה "דוסון קריק", שהפכה להצלחת רייטינג מסחררת לאורך שש העונות בהן שודרה.
קייטי הולמס הופיעה בכמה סרטים ידועים, החל מסרטי פעולה שוברי קופות כ"באטמן מתחיל", בבימויו של כריסטופר נולן, ועד לסרטים אומנותיים כ"סופת הקרח" של הבמאי אנג לי ו"רסיסי אפריל" של פיטר הדג'ס.
ב- 2010 השתתפה גם בצילומי הסרט The Extra Man , לצדם של ג'ון סי. ריילי וקווין קליין, בנוסף ל"הרומנטיקנים" שיצא באותה השנה.
ב- 2011 היא עתידה להופיע בסרט האימה בהפקתו של גיירמו דל טורו, Dont Be
Afraid of The Dark לצדו של גאי פירס. כמו כן היא סיימה לאחרונה את הצילומים לסרט The Son of No One, לצדם של אל פצ'ינו וג'ולייט בינוש.
היא נמצאת כיום בצילומים למיני סדרה של ערוץ ההיסטוריה על משפחת קנדי, שם תגלם את הגברת הראשונה ז'קלין קנדי, לצדו של גרג קיניר בתפקיד הנשיא האמריקני ג'ון קנדי.
סרטים בולטים נוספים בהם הופיעה לאורך הקריירה: "נערי הפלא", "תודה שעישנתם", "רואה בקלפים", "תא טלפון", "הבלש המזמר" ו-"בת הנשיא".