ברשטיין התחילה את דרכה כבר בשנת 1961, והשתתפה בסדרת הטלויזיה "הרופאים" (64-65), ובכעשרה סרטים עד ל"מגרש השדים" ב- 73. אחרי ההצלחה המסחררת ככריס מקניל, ברשטיין המשיכה שנה מאוחר יותר לשחק ב"אליס לא גרה כאן יותר" של מרטין סקורסזה. בשנות השמונים התרכזה ברשטיין בעבודה טלוויזיונית בסדרות שונות, לפני שחזרה לקולנוע והשתתפה בין השאר ב"Dying Young לצד ג'וליה רוברטס, "כשגבר אוהב אשה" לצד מג ראיין ואנדי גרסיה, "How to Make an American Quilt" לצד וינונה ריידר ואן בנקרופט, "ספיטפייר גירל", "משחקים מהלב" עם שון קונרי, ג'יליאן אנדרסון ואנג'לינה ג'ולי ו"הוריקן" לצד דנזל וושינגטון.
לאחרונה היא הופיעה ב"רחובות מושחתים" וב"רקוויאם לחלום", עליו היא הייתה מועמדת לאוסקר בפעם השישית (היא זכתה פעם אחת, על "אליס לא גרה כאן יותר"). ברשטיין הייתה מועמדת במשך השנים לעשרות פרסים, בין השאר היא אספה הביתה גם את גלובוס הזהב ואת פרס הקולנוע הבריטי.
כבר ב-1957 החלה ברשטיין לשחק בברודווי, כשבין קריירת התיאטרון שלה לקריירת הקולנוע והטליווזיה, היא לוקחת פסק זמן על מנת ללמוד משחק אצל לי שטרסבורג.