הארכיאולוג הנודע ד"ר הנרי "אינדיאנה" ג'ונס (האריסון פורד) מוצא את עצמו במרכזה של הרפתקה חדשה כאשר הוא נקלע למזימה סובייטית בינלאומית שמאיימת על הסדר העולמי.
כל מה שהוא יודע זה שפריט אומנות נדיר בשם "גולגלות הקריסטל" נגנב ואם הוא לא יפעל מהר האסון יהיה בלתי נמנע. היחידה שיוצאת לעזרתו היא אירינה ספאלקו (קייט בלאנשט), סוכנת סובייטית בעצמה, אך האם הוא יכול להרשות לעצמו לסמוך עליה?
