שרלוק הולמס הוא בלש מיוחד מאוד ויחד עם זאת מוכשר מאוד, אשר פועל להגן על תושבי לונדון יחד עם עוזרו הנאמן, ד"ר ווטסון. אפילו הנבלים החכמים והערמומיים ביותר מתגמדים לנוכח מוחו המבריק של שרלוק. היחיד שמהווה יריב ראוי עבורו הוא פרופסור מוריארטי. כאשר נפוצה שמועה שמוריארטי ברח לאמריקה, שרלוק מחליט לפרוש מעבודתו כבלש. זאת עד שמוריארטי יוצר את מזימת הפשע האולטימטיבית על מנת למשוך את הצמד חזרה למשחק.
בעודם מתחילים את מסעם המשעשע לחשוף את המקרה המורכב ביותר בקריירה שלהם, חברותם ושותפותם עומדת גם היא למבחן. מסירותו והערצתו של ווטסון היוו גורם מכריע בפתירת מקרים בעבר, אך הולמס מתייחס אל שותפו כעוזר ותו לא. בעודו עומד בפני התעלומה המסובכת ביותר בחייו, על הולמס לעשות שימוש בהרבה יותר ממוחו העוצמתי על מנת להביס את אויבו הגדול ביותר עד כה – עליו לשים בצד את ההיגיון לבדו ולחפש את עזרתו של שותפו הנאמ
