ג'רי וולבאך (בראד פיט) הוא רוצח שכיר ולא נלהב בשורות המאפיה שעומד בפני שני אולטימטומים. הראשון מגיע מארנולד מרגולזה, הבוס של המאפיה, המורה לו לנסוע למקסיקו ולהחזיר איתו אקדח עתיק ויקר מפז, המוכר בשם "המקסיקני" או לשאת בתוצאות אם יסרב. האולטימטום השני מגיע מסמנתה (ג'וליה רוברטס), חברתו של ג'רי, הדורשת ממנו לעזוב את המאפיה או שהיא תעזוב אותו.
ג'רי מחליט שלהישאר בחיים ולהסתבך עם סמנתה עדיף על למות ביחסים טובים עם החברה ולכן הוא שם פעמיו דרומה, לעבר הגבול המקסיקני.
עד מהרה מגלה ג'רי שזו לא בעיה למצוא את האקדח, אך להשיב אותו הביתה זה סיפור אחר לגמרי. ג'רי לומד ש"המקסיקני" נושא איתו קללה עתיקה ואגדית, הוא פוגש בדרכו שורה של דמויות והמאורעות לא מפסיקים להפתיע אותו.
בינתיים , סמנתה שמחליטה לעזוב את ג'רי, נחטפת בדרכה ללאס וגאס על ידי לירוי, שכיר חרב של המאפיה (ג'יימס גנדולפיני), בכדי להבטיח את חזרתו הבטוחה של "המקסיקני" ואת משימתו של ג'רי.
"המקסיקני הוא סיפורם הבלתי רגיל של מפסידן שובה לב וחברתו המשיגנית ההולכים בדרכים מאוד שונות ומשונות, ושל אקדח מקולל אחד המסבך את חיי שניהם.
