עשר שנים חלפו מאז שדר' חניבעל לקטר (אנתוני הופקינס) ברח, עשר שנים מאז שסוכנת ה- FBI קלריס סטרלינג ראיינה אותו במוסד לאסירים הלוקים בנפשם. הדר' נמצא כעת באיטליה, וחי בזהות בדויה, חופשי בעולם לא שמור. אך סטרלינג לא שכחה את מפגשיה עם דר' לקטר, קולו הקר עדיין רודף אותה בלילות.
מייסון ורגר (גארי אולדמן) זוכר גם הוא את דר' לקטר, הוא היה קורבנו השישי, ולמרות שפניו הושחתו הוא נשאר בחיים. כעת הוא משקיע את כל הכספים אותם ירש על מנת לנקום את נקמתו, הוא יודע שבשביל למשוך את דר' לקטר הוא יהיה חייב להכין פיתיון מיוחד קלריס סטרלינג.
המשחק הישן בחתול ועכבר מתחיל שוב, וסטרלינג צריכה להשתמש בכל שהיא יודעת על מנת לנצח בקרב הפסיכולוגי המייגע. רידלי סקוט מביים את סרט ההמשך ל"שתיקת הכבשים", אחרי עשר שנים השתיקה נשברת.
