"אנחנו המילרים" היא קומדיית אקשן על סוחר סמים קטן שנאלץ למצוא פתרון יצירתי כדי להחזיר את החובות שלו לברון סמים.
דיוויד בורק (ג'ייסון סודייקיס) הוא סוחר סמים זעיר שהקליינטורה שלו כוללת שפים ואימהות מהפרברים, אבל לא ילדים. הוא לא צריך ייסורי מצפון. אז מה כבר יכול להשתבש? מתברר שהרבה.
עם עדיפות ברורה לשמירה על פרופיל נמוך הוא לומד בדרך הקשה שמעשים גוררים תוצאות, ובשעה שהוא מנסה לעזור לכמה בני נוער מקומיים הוא מסתבך עם חבורת פנקיסטים. הם גונבים ממנו את החומר ואת הכסף ומשאירים אותו עם חוב גדול לספק שלו, בראד (אד הלמס).
כדי לצאת מכל הסיפור נקי ולהחזיר את כל חובותיו דיויד נאלץ להפוך למבריח סמים בקנה מידה מקצועי ויוצא במטרה להעביר ממקסיקו לארה"ב את המשלוח האחרון של בראד. הוא מגייס את שכניו, החשפנית רוז (ג'ניפר אניסטון), הלקוח הוונבי קני (וויל פולטר) ונערת הרחוב קייסי (אמה רוברטס) ורוקם תכנית פעולה. עם אישה מזויפת אחת, שני ילדים 'בכאילו' ומכונית נוצצת - ה"מילרים" נוסעים דרומה לגבול מקסיקו לסופ"ש של ה-4 ביולי, הצפוי - איך לא - להסתיים בפיצוץ.
