"מלחמת העולם Z" הוא מותחן פעולה על מגפת זומבים עולמית המאיימת לשים סוף לאנושות.
מתחיל ביום רגיל לכל דבר. גארי ליין (בראד פיט) ומשפחתו מוצאים עצמם עומדים בפקק תנועה עירוני כבד, אך שכיח. כחוקר לשעבר באו"ם, ליין חש שזהו אינו פקק תנועה רגיל. בזמן שמסוקים חגים בשמי העיר, ואופנועי המשטרה על השטח, העיר נכנסת ברגע אחד לתוהו ובוהו מוחלט.
במסתוריות, משהו גורם למיליוני אנשים לתקוף האחד את השני באופן אכזרי במיוחד. וירוס קטלני אשר מועבר בין בני אדם דרך נשיכה אחת בלבד, הופך בני אדם בריאים לחלוטין ליצורים לא מוכרים, בלתי ניתנים לזיהוי, פראיים וחסרי מחשבה אנושית. שכנים אוהבים הופכים לאויבים מסוכנים, אזרחים אדיבים הופכים לאלימים אחד כלפי השני ועוד.
מקור הווירוס הנורא אינו ידוע, ומספר הנשאים גדל מיום ליום ברחבי העולם, ובמהרה הופך למגפה בינלאומית.
בזמן שהווירוס הקטלני משתלט על מדינות, ממשלות ויבשות, ליין נאלץ לחזור לחייו הקודמים ולתפקידו הקודם והמסוכן באו"ם, כדי להבטיח את שלומם של בני משפחתו. ליין מוביל את החיפוש הבינלאומי הנואש אחר מקור הווירוס, והמזור עבורו ברחבי העולם.
