השנה היא 1954, שיאה של המלחמה הקרה, טדי דניאלס (ליאונרדו דיקפריו) מארשל פדרלי והשותף החדש שלו צ'אק יול (מארק רופאלו) יוצאים לשאטר איילנד כדי לחקור את היעלמותה הבלתי אפשרית של רוצחת מבריקה מחדר סגור בתוך בית החולים אשקליף. מוקפים בפסיכאטרים חקרניים וחולים פסיכוטים מסוכנים על האי הנידח שטוף הרוחות, הם מגיעים לתוך אווירה מוזרה ומלאת אלימות אשר רומזת שכלום אינו כמו שהוא נראה.
כשהוריקן מתחולל מעליהם, החקירה נמשכת במלוא עוזה. ככול שהסערה מתגברת, החשדות והמסתורין המתגלים גדלים כשכל חשד נוסף הינו מאיים ומפחיד יותר מקודמו. ישנם רמזים ושמועות לקונספירציות אפלות, ניסויים רפואיים, שטיפות מוח, אגפים סודיים, ואפילו רמז למשהו על טבעי.
כשהוא נע בצללים של בית החולים הרדוף אשר מונע על ידי המעשים הנוראיים של דיריו ועל ידי האג'נדות לא ידועות של הרופאים שלו, מתחיל טדי לחוש שככול שהוא מעמיק בחקירה הוא נאלץ להתעמת עם פחדיו העמוקים ביותר. הוא מבין שהוא עשוי לעולם לא לשוב מהאי בחיים.
