20 שנה אחרי הסרט האחרון בסדרה, רמבו חוזר לסרט רביעי.
רמבו פרש לנוח באזור מבודד בצפון תאילנד, והוא מבלה את ימיו בסירה על נהר סלווין, לא רחוק מחוז קארן במיאנמר (בורמה), שנמצא כבר 60 שנה במעין מלחמת אחים. אבל רמבו עייף ממלחמות - הוא מעדיף לאסוף פסולת מתכת ונחשים ארסיים כדי למכור אותם, גם כשפעילי זכויות אדם, מורדים ורוצחים להשכרה עוברים בנהר, בדרך למיאנמר.
הכל משתנה כשקבוצה של פעילי זכויות אדם מוצאת את רמבו, ומבקשת שיסיע אותם בסירתו לעבר בורמה, מכיוון שהצבא מיקש את כל הדרכים הקרקעיות. הפעילים מונהגים על ידי שרה ומייקל בנט (ג'ולי בנץ ופול שולץ), והם מצליחים לעשות מה שכל שאר העוברים בדרך לא הצליחו - לשכנע את רמבו להשיט אותם לתוך בורמה.
כעבור שבועיים, עוד נוסע - הכומר ארתור מארש (קן הווארד) מוצא גם הוא את רמבו, ומספר לו ששרה, מייקל ופעילי הזכויות נעלמו, והשגריריות לא מוכנות לעזור בחילוצם. הוא משכן את ביתו וקיבל תרומות מהקהילה שלו כדי להעסיק כמה שיותר שכירי חרב, ולחלץ את פעילי זכויות האדם.
רמבו מתגייס לעזרה, והלוחם הבודד יוצא בראש שכירי החרב להציל את הפעילים השבויים.
