רוברט נוויל (וויל סמית') הוא מדען מבריק, אבל אפילו הוא לא מצליח למצוא תרופה או חיסון לווירוס מעשה-ידי-אדם שפוגע בכל תושבי ניו יורק. הוא עצמו לא נפגע הוא לא יודע מדוע, אבל נראה שהוא מחוסן להשפעות הוירוס והוא נותר לבדו בעיר הגדולה, ואולי אפילו בעולם כולו.
נואש למצוא ניצולים נוספים, נוויל שולח הודעות רדיו במשך שלוש שנים, אבל איש לא עונה. והוא אולי בן האשם היחיד ששרד בניו יורק, אבל הוא לא לבד בצללים מהלכים קורבנות המגיפה, מוטציות הצופות בכל צעד שלו ומחכות שיעשה שגיאה קטלנית אחת.
נוויל, ככל הנראה תקוותה היחידה והטובה ביותר של האנושות, מונע על ידי דחף אחד למצוא דרך להפוך את השפעות הווירוס בעזרת החיסון המצוי בדמו-שלו. אבל הוא ללא ספק בנחיתות מספרית, והזמן הולך ואוזל.
