"האויב שבפנים - אפוקליפסה" מביא את סיפורה של אליס (ג'ובוביץ'), אחת מהשורדות הבודדות מאסון ביוכימי. למרות ששרדה את האסון היא מאוימת על ידי וירוס קטלני שמפיץ מגפה בקרב תושבי אוכלוסיית "ראקון סיטי".
אליס עברה ניסויים ביוגנטיים בתאגיד "אומברלה", שהעניקו לה כוחות וחושים על אנושיים. אליה מצטרפים ג'יל ולנטיין (גילורי), סוכנת לשעבר ביחידת עלית של תאגיד "אומברלה", טרי מוראלס (הולט), אל ג'יי (אפס) וניקולאי (וורד), שמבינים שכדי לשרוד עליהם לברוח מהעיר שהופכת במהרה לעיר של מתים.
בדרכם החוצה נאלצת החבורה לעבור מכשולים ותלאות על אנושיים. בין היתר הם נתקלים בזומבים מרושעים, חיילים קשוחות, נשק כימי מסוכן ובסכנה הגדולה מכולם - מתנקש חמוש ורצחני בשם "נמסיס".
